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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
疼！为什么身体这个部位被足球运动员视如生命？******
世界杯已进入第四天，如火如荼的赛程让人激动不已，不过也有不少人发现，许多球员因伤病告别了本次世界杯，其中脚踝损伤是足球运动员常见的伤病之一，比如韩国球员朴志洙因脚踝韧带撕裂，在最后一场热身赛中告别了世界杯。德国球员罗伊斯脚踝伤病无法及时恢复，前锋维尔纳，作为上届德国队征战世界杯和欧洲杯的主力球员，也因为脚踝韧带撕裂宣告缺席本届世界杯。
不只是专业球员，普通人也会经常脚踝损伤，也就是我们所说的崴脚。但是因为太常见，很多人不当回事，除非肿痛难忍才去看医生。
其实，脚踝损伤需要及时处理，否则会给我们留下后遗症，带来生活的不便。
一、我们的脚踝什么时候最容易受伤
正常情况下，韧带——一种短而坚韧的带状组织，将我们关节处的骨头固定在一起，所以我们的脚踝才可以自如地活动。
当我们在高低不平的地面上行走或跑步时，下楼梯、起跳后落地，容易失去平衡会发生踝关节扭伤，尤其是在踩到石头或踩空时更容易发生。
在上述场景中，我们的踝关节扭曲、拉伸或弯曲过度，固定在我们踝关节的其中一根或多根韧带被撕裂或疼痛性拉伸，严重时，还会出现骨折。
来源：解放军第306医院
如果之前曾经发生过踝关节扭伤，腿部肌肉无力或腿部肌肉损伤，穿高跟鞋等，会更容易扭伤踝关节。
二、处理方式不当，可能会留下后遗症
如果，不小心扭伤脚踝后，你第一时间会选择怎样处理？
转动下脚踝，感觉不太痛，继续运动？
在感觉到痛的地方，抹上红花油活血化瘀？
拿个热毛巾敷一敷？
其实以上都是错误的处理方式。
继续运动，可能使损伤部位症状加重。
红花油的活血作用，会使血流加快，让肿胀更加严重。
在受伤早期，韧带表面分布的细小血管破裂，如果采取热敷的方式，可能会使细小血管进一步扩张，导致出血更加严重，淤青更加明显。
有数据统计，踝关节扭伤损伤者中，会有30%-40%的人是在不正当处置下出现慢性踝关节不稳或其他症状。因为不当的处置导致愈合不良，容易出现经常性的踝关节疼痛肿胀，经常崴脚等症状。
如果存在以下情形，就需要警惕可能是留下了后遗症，需要到医院去寻求帮助：踝关节扭伤3个月以上仍然存在疼痛、肿胀等不适症状，或者走平路也经常扭脚；走远路感到踝关节疼痛、肿胀；走路时出现“闪”一下或者“打软腿”的情形；下楼梯时需要小心翼翼，很怕扭脚，或者感觉很难控制脚踝；在运动中变向比较困难等。
三、脚踝损伤后如何正确处理？
我们首先可以先判断一下扭伤的严重程度。
脚踝损伤的症状一般包括：踝关节肿胀、疼痛，尝试行走时疼痛加重，一天后可能会出现淤青（韧带表面分布的细小血管破裂所导致）。
如果扭伤后感受不到严重的疼痛，也没有出现淤青、肿胀等症状，一般情况不严重，不必去医院，这种情况下，减少活动多休息，对脚踝进行冰敷，这可以通过降温收缩毛细血管，减少出血和渗液，有利于控制病情发展。
如果无法判断病情程度，可以采取PRICE原则，同时尽快到医院由专科医生进行判断治疗。
P：保护。
以适当的工具和姿势（如石膏或支具）进行保护，避免造成二次伤害，保护固定踝关节的时间大概为一到三周。
R：休息
停止脚踝活动，避免加重伤势。
I：冰敷
在扭伤后48小时内，通过降低受伤部位温度，可以减轻炎症反应和肌肉痉挛，缓解疼痛抑制肿胀。注意不要将冰块直接敷在扭伤的地方，可以用湿毛巾裹住冰块，以免冻伤。
C：压迫
用弹性绷带包裹给受伤部位加压，可以阻止继续出血，预防严重的踝关节肿胀。
E：抬高患肢
将小腿和踝关节抬高至高过心脏的位置，比如躺下在腿下放几个枕头。注意踝关节的高度应超过膝关节，膝关节的高度超过髋关节，髋关节的高度超过身体水平位。这可以促进下肢静脉血管的运行，降低脚踝疼痛肿胀的症状。注意，在没有明显消肿前尽量不要让受伤脚着地，有条件的话尽量保持受伤脚抬高。
资料来源：潇湘晨报、科技日报澎湃新闻、生命时报、阜外华中心血管病医院、广州日报
整理：党敏
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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